La drépanocytose : première maladie génétique en France

La drépanocytose : première maladie génétique en France
opyright: Canal-U • BIOTV


Statut :Directeur de recherche à l’ Inserm

Diplômes Docteur en Médecine (1969), Docteur ès-Sciences (1973)


Laboratoires fréquentés: de 1968 à 1985, Institut de Pathologie Moléculaire, Hôpital Cochin, Paris

de 1986 à 1993, Inserm U 299 Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre

de 1994 -2004 Inserm Hôpital Henri Mondor, Créteil

Prix Lauréat du Prix Thématique Dagan-Bouveret décerné par l’Académie des Sciences de Paris (2000)

Spécialités Domaines d’expertise: Erythrocyte, Hémoglobine, Hémoglobinopathies, Drépanocytose, Thalassémie, Chimie des protéines

Auteur de 250 poblications scientifiques.

Particularités Redacteur en Chef de la revue HEMOGLOBIN

Secrétaire Scientifique des Comptes Rendus de l’Académie des Sciences, Série III (Paris)

Curateur de la base de données HbVar tenue par l’Université de Pittsburg (USA)

Sociétés savantes

American Society of Hematology (membre de la sous commission pour l’aide au développement de l’hématologie en Afrique 1990-91), International Society of Hematology, Club du Globule Rouge.

How I died last week.

Sickle Cell disease

Sickle-cell disease (SCD), or sickle-cell anaemia (or anemia; SCA) or drepanocytosis, is an autosomal recessive genetic blood disorder characterized by red blood cells that assume an abnormal, rigid, sickle shape. Sickling decreases the cells’ flexibility and results in a risk of various complications. The sickling occurs because of a mutation in the Hemoglobin gene. Life expectancy is shortened, with studies reporting an average life expectancy of 42 in males and 48 in females. [Wikipedia]

Few weeks ago

Was not feeling very well since I came back from HK. Pain in the chest, back, and ankles. I thought it was a kind of normal because of the sickle cell disease.
HK should be the worst country worldwide to live in for people with this disease because of the rate of humidity, and each time in HK is kind of reducing my life span.

As simple as that.
A kind of Russian roulet.

As I found a temporary job, I had to go to work while I was suffering of course. Even when I was already prescribed with the patches of morphine.
Even with the strong pain killers, I’m taking them on a daily basis.


This job was killing me. I have to come back between lunch time to sleep and rest my back. Then it was quite ok. But… But suddenly when I return from my lunchtime, I climbed up the stairs and… couldn’t breathe.
Someone cut the air suddenly.
White flashes, heart beats super fast, cold, warm. Then back to normal.



I took some days off, anyway I was scheduled to see my doctor on the coming Friday so just 1 day left to see him. 10 am. “Let’s get up to take my breakfast.” Standing up. After a few minutes, again the same symptoms but MUCH stronger. Dizziness, no air at all. “But a little can pass,” I thought… The situation was blocked because I needed to take my breakfast in order to take my pain killers, etc. But I could only stay in my bed in order to… be able to breathe! (I finally think it’s important in life to be able to breathe.)
Otherwise it would be like a fish dying with an open mouth in the air. It was serious this time. If I stood up, I only had a few minutes to act before it came. And the phone was ringing, in the next room. I couldn’t pick up, but I needed to go to take it to call someone for rescue.
It was kind of funny. No, I was joking – it was not. Well, just a little. Ok.


The day I almost died.
My doctor was waiting for me in the hospital. Ambulance was arriving. I couldn’t stand up anymore without getting sick. So I would travel lied down. Fuck the style for this time, right?
Arriving finally in my room. Well, I was fine as I didn’t have to stand up! But I had too afterall… for giving test samples… If you understand what I meant.
It means you have to BE in the toilets, to do this stuff. Well, with help from the nurse, it shouldn’t be too much problem. Doing quick, a little pee for the sample, and then, I hadn’t much recollected what had happened.
I said to the nurse, « To the bed, QUICK!!!! »

I remembered the image of my bed coming but not the 30 minutes after. That was the time for my doctor, the nurses, specialist of intensive care to get all around my bed to save me. Had no pulse, no heart beating. Switched off.

When I woke up, all was blur. I was a fish with no air despite the oxygen on my nose. NO AIR. Panic, blur images, sounds, voices of people around and me trying to breathe with a fantastic pain in my chest.
It was painful but strangely calm inside me.

I remembered my thoughts at this time, “I’m stupid like a stupid fish ~ pain ~ why it’s so painful my gosh ~ why I still fight??? Let it go! It looks like so restful, peace, quiet and soft ~ life is pain, knocking on heaven’s door is so tempting…”

The team around me was waiting for me to come back. I remembered while I took the hand of my doctor in one of my hands, I was thinking that the last hand I could hang on to would be my doctor’s.
Donno why. Sounds stupid. Anyway. As I could start breathing a bit better, they transferred me to Intensive Care to check what had happened.

What happened:
Pulmorary Embolism, internal bleeding.

Each time I travelled for HK, between 11 to 15 hours of travel door to door, my body built platelets (blood clots). I even remembered this time that I had to go to London for a workshop of…2 days…22 hours.

_Pulmonary embolism (PE) is a blockage of the main artery of the lung or one of its branches by a substance that has travelled from elsewhere in the body through the bloodstream (embolism). Usually this is due to embolism of a thrombus (blood clot) from the deep veins in the legs, a process termed venous thromboembolism. A small proportion is due to the embolization of air, fat or amniotic fluid. The obstruction of the blood flow through the lungs and the resultant pressure on the right ventricle of the heart leads to the symptoms and signs of PE. The risk of PE is increased in various situations, such as cancer and prolonged bed rest. Symptoms of pulmonary embolism include difficulty breathing, chest pain on inspiration, and palpitations. Clinical signs include low blood oxygen saturation and cyanosis, rapid breathing, and a rapid heart rate. Severe cases of PE can lead to collapse, abnormally low blood pressure, and sudden death. Diagnosis is based on these clinical findings in combination with laboratory tests (such as the D-dimer test) and imaging studies, usually CT pulmonary angiography. Treatment is typically with anticoagulant medication, including heparin and warfarin. Severe cases may require thrombolysis with drugs such as tissue plasminogen activator (tPA) or may require surgical intervention via pulmonary thrombectomy.[from Wikipedia]_

This platelets were there. Tiny. Hidden. And ready to act anytime. Of course there were not only little pieces… Some were big and then one day, they decided to travel too… Through your heart.
And to make him stop. Funny heh? Click. Stop. No air. Bye.

I was finally kind of lucky to already BE in the hospital… My doctor told me that one of their colleagues didn’t have this chance… Just after a long distance travel he went to the beach, and died. Click. No air.

This is why one of my favourite « quote » or rule of life is « Carpe Diem« …….

> Music helped my loneliness <

  • Angus & Julia Stone: Big Jet Plane
  • Téléphone: Les Dunes
  • Gaëtan Roussel: Dis moi encore que tu m’aimes
  • Alain Bashung: Happe
  • Gaëtan Roussel: Help myself
  • Guns N’ Roses: Live and let die, November Rain, Knockin on heaven’s door

La Douleur, c’est son nom

Pour moi ça a commencé à l’âge de 5 ans à peu près, je ne me souviens pas trop ; heureusement.
A cette époque à part l’aspirine 500 du Rhône…

Je vous parle d’un temps que les jeunes de 20 ans ne peuvent pas connaitre. Je vous parle des années 70. Un trou béant dans la connaissance de la maladie.
La crise drépanocytaire arrive sournoisement, c’est un iceberg de douleur, caché, qui apparait en un millième de seconde. L’instant d’avant ? On rit, on joue, on se baigne dans l’océan, on court.

La seconde après ? L’iceberg. Un iceberg de douleur qui émerge. Des fois petit à petit ; mais surement, toujours. N’allez pas croire que c’est une douleur qui s’apprivoise. Elle submerge tout. Elle vous coupe la respiration ; tellement forte, que l’on ne peut plus se concentrer sur une respiration, toute bête.

La douleur peut être localisée (un membre, ou le dos, ou la poitrine) ou généralisée. C’est au-delà de l’humainement supportable, on aimerait que le cerveau déconnecte mais non. Ce n’est pas une douleur « franche » comme lorsqu’on se casse un membre, non, c’est une douleur lancinante, qui irradie par ondes. Ca baisse et puis ça crève le plafond. Dans ces moments la, parler est aussi un effort. Tout de suite, il faut gérer la douleur ; on oublie le Propofan, on oublie tous les médicaments que vous connaissez, non, il faut de la Morphine. Injectable. si possible toutes les 10 minutes. En dessous de ce seuil, c’est du placebo.

Et on sait que l’on en a pour minimum 15 jours de souffrance. Ca aussi il faut gérer. Diluer le sang, vite. Boire beaucoup, 2 à 3 litres de liquide par jour. Mais se pose immédiatement un problème : aller aux toilettes : impossible, la douleur est insoutenable. Pourtant il faut se lever ; la, les plus fort mentalement y arrivent.

Après m’ être observé ainsi que les autres enfants, un trait commun se détache : une force mentale.

La douleur. La douleur. Presque un être physique. Maintenant, dans les hôpitaux, quand vous arrivez en crise, on vous présente une règle graduée servant à s’auto-évaluer la douleur. En général, disons que cela va de 1 à 20 par exemple. Moi je situe la douleur en temps de crise à 35/40. Ca vous donne une idée. Vous vous souvenez de Ravaillac ? Celui qui assassina Henri IV ; il fut écartelé en place publique. Aucun rapport ? Si… J’ai souvent tenté de décrire la douleur comme telle : ce serait comme la douleur provoqué par un écartèlement, mais tout le temps.

Vous qui êtes « étranger » à cela, ne sous-estimez pas la douleur d’une crise drépanocytaire.

Elle est indescriptible.


Qu’est ce que l’Hydréa ?

L’Hydréa est une chimiothérapie, c’est-à-dire une molécule qui joue sur le cycle cellulaire, sur la multiplication des cellules, par action sur la Synthèse de l’ADN constituant du noyau.

Cette molécule est connue depuis 100 ans et utilisée largement depuis 1968 dans le traitement de certaines leucémies ou cancers.

Depuis plus de 15 ans, on sait que cette molécule est active dans la drépanocytose et constitue un traitement indiqué dans les formes sévères de la maladie, quand il y a beaucoup de crises douloureuses, ou de complications pulmonaires (Syndrome thoracique aigu).

Quelle est l’action de l’Hydréa dans la drépanocytose ?

Effets sur le globule rouge drépanocytaire: protection par l’hémoglobine fœtale (Hb F)

La première action qui a été connue de l’Hydréa est l’induction de la fabrication de l’hémoglobine fœtale HbF.

On sait que les bébés drépanocytaires n’ont pas de symptômes avant 3-4 mois de vie, justement parce qu’ils sont protégés par cette Hb F qui interrompt la construction du puzzle ( polymère de l’hémoglobine S ou gel à l’origine de la «rigidité «du globule rouge)et du blocage de la micro circulation, causant les crises douloureuses.

Cet effet de l’Hydréa n’intervient pas avant 3 mois et est maximal après 6 mois de traitement. Il dépend du taux initial d’Hb F chez un patient donné ( la réponse est meilleure si le taux est déjà élevé au-delà de 7%).

La réduction de l’hémolyse (moindre destruction des globules rouges) entraîne une augmentation du taux d’hémoglobine, se traduisant chez les patients par une amélioration de l’essoufflement et plus généralement de la tolérance aux efforts L’efficacité dans la réduction des crises et l’amélioration de la qualité de vie est meilleure chez l’enfant que chez l’adulte.

On considère que 75% des patients adultes ont un bénéfice de l’Hydréa.

Effets sur les globules blancs: baisse des GB, anti-adhésion, anti-crises

Ce médicament diminue le taux de globules blancs ce qui a un effet très important sur l’adhésion des globules rouges drépanocytaires aux vaisseaux, une des causes des crises douloureuses.

On observe en effet que les patients qui ont un taux de globules blancs élevées en dehors des crises, sont plus exposés à faire des crises douloureuses.

Le sang « colle » plus, causant des blocages des petits vaisseaux, occasionnant les crises douloureuses.

Cet effet anti-adhésion est rapide, dans les 1 0 premiers jours du traitement et peut être ressenti très tôt par certains patients qui ont des douleurs osseuses, fréquentes, liées à cet état d’inflammation chronique. Chez ces mêmes patients, l’oubli de l’Hydréa pendant quelques jours peut conduire, par augmentation rapide du taux de globules blancs au taux antérieur, à la survenue de crises douloureuses.


L’Hydréa a une action bénéfique sur la cellule endothéliale (la cellule qui tapisse les petits vaisseaux) en diminuant la fabrication de molécules qui induisent l’adhésion et en produisant un gaz, le monoxyde d’azote qui dilate les petits vaisseaux localement et qui joue un rôle important dans la drépanocytose.

Historique de l’Hydréa dans la drépanocytose

Initialement, ce sont d’autres molécules anticancer qui avaient été essayées dans les formes graves de drépanocytose, car on recherchait l’effet d’induction de l’hémoglobine F.

De toutes les chimiothérapies qui induisent la synthèse d’hémoglobine fœtale, l’Hydréa est apparue comme la chimiothérapie la moins toxique à court, moyen et long terme.

L’Hydréa est utilisée depuis 1980 chez l’adulte drépanocytaire. L’effet de l’Hydréa dans la réduction des crises douloureuses a été démontré avec certitude, dans un essai comparatif Hydréa versus placebo concernant 300 patients adultes drépanocytaires SS , réalisé aux Etats-Unis. L’Hydréa a été ensuite utilisée chez l’enfant au-delà de 5 ans, en France avant les Etats-Unis.

Quels sont les effets secondaires de l’Hydréa ?

– Sur les cellules sanguines:

L’Hydréa agit sur les cellules sanguines et fait baisser le taux des globules blancs et des plaquettes.

Il faut donc une surveillance régulière de la NFS (numération formule sanguine) idéalement 15 jours après le début de l’Hydréa, puis 1 fois/mois, et 15 jours après une augmentation de la dose, pour ne pas avoir des chiffres bas de globules blancs et/ou plaquettes qui comporteraient un risque (infectieux pour la diminution des globules blancs, et de saignement pour les plaquettes).

En ce qui concerne les globules rouges, la réduction de l’hémolyse se traduit par une augmentation du chiffre d’hémoglobine, synonyme d’un essoufflement moindre.

Chez certains patients adultes qui ont un taux d’hémoglobine plutôt élevé, il peut être justifié de faire des saignées, si le taux d’hémoglobine s’élève trop( cela pourrait aboutir à la survenue de crises ou d’autres manifestions liées à l’hyper viscosité (maux de tête, vertiges…). Celles-ci sont aussi utiles quand il existe une surcharge en fer liée aux transfusions. L’Hydréa entraîne une augmentation de la taille des globules rouges (mesurée par le VGM : volume globulaire moyen), qui est un bon paramètre de prise du traitement.

– Effet sur la peau, les cheveux, les ongles, les muqueuses :
Il y a des effets de l’Hydréa sur tous les tissus qui se multiplient rapidement.

La peau a tendance à être plus sèche, cela ne gêne habituellement pas les patients. Il est conseillé d’utiliser des savons doux et d’appliquer régulièrement une crème grasse sur la peau.

Les effets sur les cheveux semblent très rares ( chute ou modification). Il peut y avoir une coloration noire des ongles (5 % des cas) qui gêne un peu sur le plan esthétique, les femmes utilisant dans ces cas des vernis de couleur.


L’effet le plus ennuyeux sur la peau est l’induction uniquement chez l’adulte (ceci n’a jamais été observé chez l’enfant) d’apparition d’ulcère de jambe( plaie de la cheville tardant à cicatriser).

Ce risque semble plus élevé chez les patients qui ont déjà eu un ulcère de jambe. Celui-ci disparaît à l’arrêt de l’Hydréa, et généralement ne récidive pas si l’on baisse la dose initiale.

Chez les patients drépanocytaires, il n’a pas été observé, contrairement aux autres patients traités pour leucémie, de problèmes d’aphtes dans la bouche.

Les nausées semblent rares et disparaissent à la prise du médicament pendant le repas du soir.

Prise de poids:

Les patients drépanocytaires homozygotes SS sont souvent maigres surtout les plus anémiques.

Ils n’ont que rarement des problèmes d’obésité à l’inverse des patients SC après 40 ans. L’Hydréa modifie le métabolisme de base en diminuant la demande énergétique de l’organisme.

L’amélioration de l’état de santé sous Hydréa fait que, indiscutablement, les patients adultes, et semble-t-il plutôt les femmes, ont tendance à prendre du poids.

Il faut donc proposer aux patients, dans les cas d’augmentation pathologique du poids, de rencontrer une diététicienne qui évaluera selon l’activité du patient le régime adapté sur le plan qualitatif et quantitatif.

En effet, il n’est pas souhaitable qu’une obésité s’installe, source chez l’adulte d’aggravations de problèmes chroniques préexistants sur les hanches, les genoux et les vertèbres.

• Incertitudes sur les effets à long terme:

Il existe une incertitude sur les effets à long terme du traitement par Hydréa de provocations de cancers ou de leucémies.

Cet effet cancérigène ou leucémogène semble d’après toutes les études extrêmement faible par rapport à d’autres chimiothérapies.

Cependant, cette incertitude justifie que l’on réserve l’Hydréa uniquement aux formes symptomatiques de drépanocytose, quand il y a des crises fréquentes entraînant plus de 3 hospitalisations par an ou des syndromes thoraciques qui ont un risque de récidiver, de mettre en danger le patient et d’entraîner une insuffisance respiratoire. Aux Etats-Unis, 3 cas de leucémies aiguës ont été rapportés chez des patients drépanocytaires sous Hydréa depuis plus de 5 ans, mais rien ne prouve que c’est l’Hydréa qui en est responsable.


L’Hydréa entraîne chez l’adulte jeune de sexe masculin l’arrêt de formation des spermatozoïdes c’est-à-dire l’impossibilité de procréer, tant que l’on prend le traitement.

Dans notre expérience, les spermogrammes se corrigent environ 6 mois après l’arrêt du traitement.

On ne sait pas l’effet de l’Hydréa sur la fertilité des hommes quand le traitement commence dans l’enfance et se poursuit plusieurs années.

Chez l’adulte jeune, pubère, de sexe masculin, on propose systématiquement une cryopréservation (congélation) de sperme avant le début de traitement par l’Hydréa ; ceci pour permettre au cas où, à l’arrêt du traitement le spermogramme ne redeviendrait pas normal, une grossesse par fécondation « in vitro » chez la partenaire du patient. Cependant, il faut savoir que les chances de succès d’une fécondation in-vitro sont actuellement de l’ordre de 20 %.

Dans notre expérience, cette stérilité secondaire est la raison essentielle du refus de ce traitement chez les patients drépanocytaires de sexe masculin, de moins de 40 ans.

Chez les filles, des arrêts des règles ont été décrits, mais semblent rares.

Chez la femme, une grossesse est possible sous Hydréa, mais comme chez l’animal, il y a des effets tératogènes (induction de malformation fœtale).

Il est fortement déconseillé d’avoir une grossesse sous Hydréa.

Une contraception efficace est donc nécessaire en cas de rapports sexuels.

Quand une grossesse survient sous Hydréa, le traitement doit être interrompu rapidement. Si cette interruption est précoce, dès le retard de règles constaté, le risque fœtal semble très faible.

Quand elle intervient plus tard, une interruption médicale de grossesse peut être proposée.

Quand il y a un désir de grossesse, il est conseillé d’arrêter l’Hydréa 3 mois avant. La fertilité des femmes semble non modifiée par l’Hydréa.

Quels sont les indications de l’Hydréa dans la drépanocytose ?

Il est clair que l’Hydréa est un traitement d’exception, à réserver uniquement aux formes sévères de drépanocytose c’est-à-dire aux adultes ou aux enfants qui font beaucoup de crises douloureuses ou des syndromes thoraciques aigus.

Ces complications sont source d’hospitalisations fréquentes, de retentissement sur la vie quotidienne (impossibilité de construire un projet scolaire ou professionnel… ).

Chez l’adulte, il y a d’autres indications : les patients qui ont des insuffisances organiques (insuffisance rénale débutante, insuffisance respiratoire, insuffisance cardiaque) et qui font de ce fait beaucoup de crises douloureuses ou ont une qualité de vie médiocre du fait d’un essoufflement rapide.

L’Hydréa n’est pas le traitement des accidents vasculaires cérébraux dans la drépanocytose. Dans ces cas rares, la transfusion au long cours permet seule d’éviter la récidive.

Conduite du traitement:

Il faut faire un essai loyal de l’Hydréa pendant 6 mois qui sont nécessaires à l’évaluation de l’efficacité de l’Hydréa sur l’induction de l’hémoglobine fœtale. Cependant il n’y a pas de corrélation stricte entre l’effet clinique d’amélioration et les effets biologiques. Cela veut dire qu’un patient peut avoir un bénéfice net sur la réduction des crises sans que l’hémoglobine F monte. Au terme des 6 mois, le patient décidera s’il continue le traitement. La dose sera augmentée tous les 2 mois pour obtenir un taux normal de globules blancs.

Prescription d’Hydréa en milieu hospitalier spécialisé

En France, il n’y a pas d’autorisation de mise sur le marché de l’Hydréa dans la drépanocytose contrairement à ce qui existe aux Etats-Unis.

Cela implique que l’Hydréa ne peut pas être prescrit par n’importe quel médecin, mais uniquement les médecins qui ont une bonne connaissance de la drépanocytose, qui suivent plusieurs drépanocytaires.

L’Hydréa reste un traitement d’exception, qui ne peut convenir à tout drépanocytaire.

Il y a eu une démarche du Dr Marianne De MONTALEMBERT et d’autres spécialistes impliqués dans la drépanocytose pour obtenir que l’Hydréa ait l’autorisation de mise sur le marché au titre des maladies orphelines, en France.

L’avantage qu’il y ait une reconnaissance de l’autorisation de mise sur le marché dans la drépanocytose est qu’il y aura une forme adaptée à l’enfant en sirop comme cela existe aux Etats-Unis (actuellement, chez l’enfant, on utilise les gélules de l’adulte et la dose est calculée par semaine).

Effet de l’Hydréa dans la drépanocytose

Dans l’étude publiée en 1995 concernant 300 patients aux Etats-Unis, il y a un effet net de l’Hydréa sur la réduction des crises douloureuses (réduction de 5 à 2 crises en 6 mois) réduction de 4 syndromes thoraciques aigus à 1.

Récemment, il a été démontré un bénéfice net dans le groupe traité depuis plus de 8 ans par l’Hydréa, dans la réduction des complications graves et de la mortalité au-delà de 30 ans, et dans l’amélioration de la qualité de vie.

Chez l’enfant, les effets sont encore plus marqués concernant la réduction des crises douloureuses et des syndromes thoraciques aigus, de l’amélioration de la tolérance à l’effort, des capacités scolaires. Un grand nombre de patients voient ainsi leur vie transformée par la réduction de la fatigue, une gêne moindre dans les gestes de la vie quotidienne et la réduction des douleurs.

Expérience de Créteil (Henri Mondor)

A l’hôpital Henri Mondor, plus de 80 patients drépanocytaires prennent l’Hydréa.

Plus de 60 sont homozygotes SS. Il y a 2 fois plus de femmes sous Hydréa que d’hommes; l’annonce de la stérilité sous Hydréa est vécue souvent comme impossible à accepter. Les parents d’enfants drépanocytaires qui ont accepté l’Hydréa pour leur enfant très malade sont prêts à accepter les risques pour l’avenir, tant la vie de leur enfant a été transformée par l’Hydréa..


Le Dr Mariane de Montalembert qui a coordonné le registre pédiatrique en France indique que 160 enfants drépanocytaires (âge moyen 9 ans ) ont bénéficié d’un traitement par l’Hydréa, pendant une durée moyenne de 3 ans

La très grande majorité des enfants est améliorée par ce traitement, avec très peu d’effets secondaires. En particulier, la croissance n’est pas modifiée par l’Hydréa. Il y a 7% d’échecs secondaires c’est à dire que cette minorité d’enfants refait, au fil du temps, des crises douloureuses comme avant. Il n’y a pas d’explications claires quant à ces échecs.


Pour le moment, il n’y a pas de traitement par voie orale qui soit aussi efficace que l’Hydréa dans la réduction des crises douloureuses et des complications graves pulmonaires dans la drépanocytose.

L’Hydréa représente vraiment une alternative à la transfusion dans ces formes graves.

Les indications de la transfusion sont devenues moins fréquentes depuis que l’Hydréa s’est révélée aussi active avec beaucoup moins de toxicité à court et moyen terme ( la surcharge en fer secondaire à la transfusion reste la complication majeure de ce traitement avec nécessité d’un traitement lourd par perfusions de Desféral).


La recherche de molécules non chimiothérapiques agissant comme l’Hydréa avance.

Le resveratrol, molécule extraite du raisin rouge, présente dans le vin de Bordeaux, semble avoir sur les cultures de cellules drépanocytaires in vitro la même action sur l’induction de l’hémoglobine fœtale que l’Hydréa. Nous allons probablement proposer aux patients suivis à Henri Mondor un essai ouvert dès que la molécule sera disponible.




Anglais : thalassaemia.Terme issu du Grec : thalassa : mer (plus précisément la Méditerranée), et haima : sang.

Terme(s) connexe(s) : Hémoglobine méditerranéenne, Anémie de Cooley, Alphathalassémie, Bêtathalassémie homozygote, Anémie méditerranéenne, Thalassémie mineure, Rietti-Greppi-Micheli* (syndrome de), Thalassémie S, Thalassodrépanocytose, Anémie microcytaire drépanocytaire de Silvestroni-Bianco, Hémoglobine de Bart, Hémoglobine H, Target cells.


| Epidémiologie |

Plus précisément, les thalassémies concernent les populations des pays riverains de la Méditerranée centrale et orientale (Iran, Extrême-Orient), l’Afrique subsaharienne, l’Inde, tout le Sud-Est asiatique ainsi que le sud de la Chine et toutes les régions où le paludisme sévit.

La relation qui existe entre le paludisme et la thalassémie est la suivante : la thalassémie possède la caractéristique majeure de protéger contre le paludisme. Ceci explique la concentration de cette maladie dans les zones précédemment décrites.

| Historique |

Maladie étudiée par Whipple et Bradford en 1932 se caractérisant par un certain nombre d’anémies survenant chez l’enfant et d’origine héréditaire. Cette pathologie, due à un défaut de synthèse de l’hémoglobine, se rencontre essentiellement dans les populations du bassin méditerranéen. Elle est transmise le plus souvent selon un mode autosomique récessif (il est nécessaire que les deux parents portent l’anomalie génétique sur un chromosome non sexuel pour que l’enfant présente l’affection) autrement dit le gène en cause doit être reçu du père et de la mère pour que l’enfant développe la maladie. En dehors de l’anémie, le sang contient des globules rouges (hématies) dont la caractéristique majeure est la microcytose, c’est-à-dire la diminution de leur taille par rapport à un globule rouge normal.

| Classification |

On distingue l’alphathalassémie, la bêtathalassémie homozygote (appelée thalassémie majeure, anémie de Cooley, anémie méditerranéenne), la bêtathalassémie hétérozygote (appelée thalassémie mineure, syndrome de Rietti-Greppi-Micheli), la thalassémie S, la thalassodrépanocytose, l’anémie microcytaire drépanocytaire de Silvestroni-Bianco. Les symptômes survenant au cours des thalassémies sont identiques mais varient en gravité de l’une à l’autre.

| Physiopathologie |

Pour comprendre le mécanisme de cette pathologie, il est nécessaire d’avoir en tête la constitution de l’hémoglobine qui est une molécule contenue dans chaque globule rouge.

L’hémoglobine est un pigment de coloration rouge contenu dans les globules rouges (hématies) et permettant le transport de l’oxygène des poumons vers les tissus. L’hémoglobine, qui trouve son origine dans la moelle osseuse, est un complexe ou hétéroprotéine associée à des constituants non protéiniques synthétisés par les érythroblastes qui sont des globules rouges non définitivement élaborés. Ces globules rouges possèdent encore leur noyau (qu’ils perdront par la suite) : ce sont les érythroblastes médullaires ou précurseurs des hématies dont la synthèse a lieu dans la moelle osseuse.

L’hémoglobine (HB) comporte des chaînes peptidiques qui sont alpha et bêta associées à une molécule d’hème portant le fer et attachée à chaque peptide (sous-constituant d’une protéine). Normalement, les hémoglobines HBA (alpha 2 bêta 2), HBA2 (alpha 2 delta 2), hémoglobine fœtale : HBF (alpha 2 gamma 2) sont présentes dans le sang d’un individu. Chaque individu possède donc 2 gènes qui codent pour la béta globine et 4 gènes qui codent pour l’alpha globine. Au cours de la thalassémie, on constate une diminution de la fabrication d’une ou de plusieurs chaînes à l’origine de ce que l’on appelle une érythropoïèse (chaînes de fabrication des globules rouges) qui s’avère inefficace, associée à une hémolyse (éclatement des globules rouges) plus ou moins importante.

La synthèse de chacune de ces protéines est sous la dépendance d’un gène correspondant situé dans un chromosome. Un gène est un segment d’ADN capable de donner des ordres pour que soit fabriqué n’importe quel élément de l’organisme. L’ADN est le constituant intime des chromosomes, qui permettent ainsi de transmettre les propriétés héréditaires de tous les êtres vivants.

Les thalassémies sont dues soit à des délétions (c’est-à-dire des modifications consistant en la perte, l’absence, la disparition ou l’amputation d’un segment de chromosome), soit à des substitutions de gènes. Dans les deux cas, cela aboutit à l’absence ou à la diminution de la synthèse des chaînes de l’hémoglobine et aux symptômes qui en découlent, symptômes variables, allant de la forme inapparente à la forme grave s’accompagnant d’anémie microcytaire (petits globules rouges), d’augmentation de volume de la rate et de troubles du développement. C’est la raison pour laquelle on distingue autant de formes de thalassémie.

| Symptômes |

1) La bêtathalassémie correspond à la diminution de la fabrication de la chaîne de globines bêta. Étant donné qu’il existe habituellement un gène bêta par chromosome, les thalassémies sont donc le produit soit de l’un de ces deux gènes (thalassémie hétérozygote), soit des deux (thalassémie homozygote). La bêtathalassémie est particulièrement fréquente chez les individus d’origine méditerranéenne. À l’intérieur de la bêtathalassémie, on distinguera donc :

A) La thalassémie homozygote, appelée également anémie de Cooley, thalassémie majeure, anémie méditerranéenne


Chez l’enfant, on constate une anémie grave associée à des crises que les spécialistes appellent déglobulisation (crises aplastiques : destruction des globules rouges) s’accompagnant d’une coloration pâle de la peau et quelquefois d’un sub-ictère (proche de la jaunisse).

L’ examen du patient montre une hépatosplénomégalie (augmentation de volume du foie et de la rate) avec une morphologie anormale du crâne (turricéphalie : crâne en forme de tour) et du visage (aspect de trisomie 21). Si l’enfant continue à vivre, on constate à l’adolescence l’apparition de troubles de la synthèse du tissu osseux (ostéopénie) s’accompagnant de troubles de la croissance évoluant vers une ostéoporose (raréfaction de la densité osseuse).

Les examens de laboratoire mettent en évidence une anémie se caractérisant par une diminution du volume des globules rouges (microcytose), anémie qui est également hypochrome (diminution du taux de fer). Les hématies se présentent sous la forme de deux cibles que les Anglo-saxons appellent « target cells ». Il s’agit de globules rouges dont l’hémoglobine est inégalement répartie, en forme de plusieurs anneaux ayant le même centre. Habituellement, les globules rouges ne possèdent plus de noyau : ce n’est pas le cas au cours de cette maladie où les hématie sont nuclées. Il s’agit d’érythroblastes. Quelquefois, les globules rouges sont chargés en fer : on parle de globules sidérosiques. Il s’agit d’un fer qui n’est pas lié à la molécule d’hème, donc non hèminique.

La ponction biopsie de la moelle osseuse permet d’effectuer un myélogramme (étude de la moelle osseuse) qui montre que celle-ci est hyperplasique (exagérément développée), riche voire très riche en globules rouges immatures (érythroblastes). Au contraire, pendant les crises de déglobulisation, on constate que la moelle osseuse est aplasique. Cette caractéristique se retrouve également à la phase terminale de la maladie. Parallèlement, l’hémosidérine est particulièrement élevée. Il s’agit d’un pigment (colorant) insoluble contenant de l’hydroxyde ferrique et constituant une manière de stocker le fer dans l’organisme représentant environ 30 % du fer total que possède un individu. Ce terme caractérise l’imprégnation des tissus de l’organisme par des pigments ferrugineux (dépôts de fer). Ces pigments sont l’hémofuchsine et l’hémosidérine. Leur accumulation s’accompagne d’une sclérose (perte d’élasticité des tissus) plus ou moins importante.

La sidérémie (taux de fer dans le sang) est également augmentée ainsi que la ferritine (protéine associée à un sucre – glucide – riche en fer, fabriquée par le foie et permettant le stockage du fer dans la rate, la moelle osseuse et le foie).

La bilirubine non conjuguée (indirecte) dans le sang est également augmentée. Il s’agit d’un pigment biliaire, de coloration jaune tirant sur le rouge ou le brun, issu de la biliverdine, elle-même issue de l’hémoglobine.

L’électrophorèse des protéines montre la présence d’hémoglobine F jusqu’à 90 % et A2 de 5 à 20 %. Certains patients présentent une hémoglobine de Lepore.

L’évolution de la bêtathalassémie homozygote peut se faire vers des complications caractérisées par l’apparition d’ulcères de jambe, d’hémochromatose (accumulation de fer dans l’organisme) due aux transfusions sanguines, de lithiase biliaire (calculs dans la vésicule biliaire), de pathologies du myocarde (muscle du cœur proprement dit), de troubles du rythme et d’insuffisance de fonctionnement de la pompe cardiaque, et enfin de surinfections d’origine virale liées aux transfusions sanguines. Le plus souvent, les patients dépassent l’âge de 35 ans mais nécessitent régulièrement des transfusions de façon à maintenir un développement normal. Le risque majeur est le risque d’hémosidérose liée à la surcharge en fer, spécifiquement au niveau du myocarde.

Le traitement, en dehors des transfusions périodiques et de l’apport d’acide folique, fait appel à la déféroxamine qui diminue le risque d’hémosidérose lié aux transfusions. La greffe de moelle osseuse semble efficace à condition qu’elle soit pratiquée à temps, c’est-à-dire avant que n’apparaissent des lésions cardiaques et des lésions du tissu osseux. Chez quelques patients, la splénectomie (ablation de la rate) est nécessaire.

B) La bêtathalassémie hétérozygote ou thalassémie mineure, syndrome de Rietti-Greppi-Micheli.


La thalassémie mineure est latente ou se manifeste par une légère augmentation de volume de la rate, ne s’accompagnant pas d’anémie due à l’éclatement des globules rouges.

Le labo montre que le nombre de globules rouges est soit augmenté, soit plus bas que la moyenne, mais surtout que ceux-ci ont une résistance augmentée (comme pour la bêtathalassémie homozygote). La diminution du taux d’hémoglobine est également visible et celle-ci descend rarement en dessous de 9 g par décilitre. Le volume globulaire moyen se situe aux alentours de 50 à 70 femtolitres. On constate également la présence de cellules cibles et d’une réticulocytose beaucoup moins importante que pour la bêtathalassémie homozygote.

Le reste du bilan biologique est le même que celui de la bêtathalassémie homozygote mais à un degré moindre.

Le traitement est inutile (pas de fer) sauf en cas de déficit (hyposidérémie). Néanmoins, chez la femme enceinte, quelques transfusions sont quelquefois nécessaires de façon à maintenir le taux d’hémoglobine au-dessus de 9 g par litre.

2) L’alphathalassémie est une maladie génétique secondaire à une défaillance de synthèse des chaînes d’une protéine particulière : la globine alpha, qui elle-même comprend 4 formes. Il existe deux gènes alpha par chromosome, ce qui entraînera une alphathalassémie susceptible d’être le résultat du défaut de quatre des 2 gènes précédemment cités.

La diminution de la synthèse des chaînes alpha se rencontre essentiellement chez les Asiatiques et les Africains. Sa transmission génétique est plus complexe du fait qu’il existe quatre gènes alpha. Selon que l’anomalie touche un ou plusieurs de ces quatre gènes, la maladie a une expression plus ou moins intense. Il existe donc des alphathalassémies bénignes ressemblant à une forme de bêtathalassémie (thalassémie hétérozygote). Il existe également des alphathalassémies plus graves dont l’évolution est fatale, surtout chez le fœtus. Entre les deux, on constate des formes intermédiaires ressemblant à la bêtathalassémie homozygote.

C’est ainsi que l’on décrit :

L’hémoglobine de Bart qui correspond une déficience des quatre gènes. Cette pathologie se caractérise par la mort du fœtus au cours de la grossesse, à cause d’un anasarque fœtoplacentaire appelé hydrops fœtal. L’anasarque se caractérise par un œdème (collection de liquide) généralisé se situant sous la peau, plus précisément sous le tissu cellulaire sous-cutané et accompagné d’un épanchement dans les cavités constituées par les séreuses. La séreuse est la fine membrane qui tapisse les cavités (thoracique, abdominale) et l’extérieur des viscères contenus dans ces cavités.

L’hémoglobine H correspondant à un mauvais fonctionnement de trois gènes. L’hémoglobine H est à l’origine d’une anémie hypochrome microcytaire (globule rouge de petit volume s’accompagnant d’une carence en fer).

L’examen au laboratoire des globules rouges met en évidence ce que l’on appelle des inclusions érythrocytaires qui sont visibles grâce à une coloration : le bleu de crésyl. La résistance (osmolaire) des globules rouges est augmentée par rapport aux globules rouges normaux. Leur durée de vie moyenne est diminuée (une vingtaine jours au lieu de 120 jours en moyenne). Les patients présentent d’autre part une splénomégalie (augmentation de volume de la rate) et une diminution du taux de l’hémoglobine A2 ainsi que la présence d’hémoglobine H (béta 4) à un taux de 5 à 30 %

La forme avec anémie discrète correspondant à une déficience de seulement deux gènes au cours de laquelle les patients présentent un tableau clinique (ensemble des symptômes) ressemblant à celui de la bêtathalassémie hétérozygote.

La forme avec déficience d’un seul gène au cours de laquelle les patients ne présentent aucune symptomatologie.

3) La thalassémie S

Cette forme de thalassémie est appelée également anémie, anémie microcytaire, drépanocytaire de Silvestroni-Bianco, thalassodrépanocytose, et survient chez les individus porteurs d’un gène pour la thalassémie béta et d’un gène pour l’hémoglobine S.

Les individus atteints de thalassémie S présentent les symptômes suivants :

Coloration de la peau proche de l’ictère (légère jaunisse)Augmentation de volume du foie et de la rateAnémieDouleurs des articulations, douleurs abdominales (essentiellement pendant les épisodes de destruction des globules rouges).

L’examen biologique montre que l’anémie est hypochrome et microcytaire (diminution du taux de fer dans le sang et diminution du calibre des globules rouges) s’accompagnant en même temps de la présence de globules rouges en forme de faux et en forme de cible.

| Prévention |

Le dépistage des porteurs de thalassémie se fait grâce au dosage de la teneur globulaire moyenne en hémoglobine. Quand celle-ci est diminuée (20-22 picrogrammes) et associée à une diminution du volume moyen des globules rouges (50-70 femto-litre), la mise en évidence diagnostique est possible surtout quand l’électrophorèse de l’hémoglobine est effectuée parallèlement. L’électrophorèse consiste à séparer les composants d’une solution à condition de soumettre cette solution à un champ électrique. Cet examen permet de mettre en évidence des anomalies à la fois quantitatives et qualitatives de toutes les hémoglobines d’un individu.

Thalassémie et génétique

L’alphathalassémie se décline selon qu’un individu est :

  • Hétérozygote, c’est-à-dire qu’il porte l’anomalie mais présente peu ou pas de symptômes. Il s’agit de thalassémie mineure. Le terme hétérozygote caractérise un sujet qui possède dans ses chromosomes, des gènes différents de la même paire de chromosomes. On parle également de deux allèles différents.
  • Homozygote, c’est-à-dire qu’il présente des symptômes très caractéristiques de la thalassémie. Il s’agit de thalassémie majeure. Le terme homozygote caractérise un individu présentant des gènes identiques sur deux chromosomes faisant partie de la même paire.

Grâce au diagnostic prénatal des anomalies génétiques, il est maintenant possible, en effectuant une analyse du sang du fœtus, de mettre en évidence une anomalie génétique. Cela est également faisable par l’examen direct des cellules contenues dans le liquide amniotique après prélèvement par amniocentèse.

Le conseil génétique porte sur le danger qui existe en ce qui concerne l’union de deux sujets atteints de la même anomalie. C’est la raison pour laquelle une enquête familiale du sujet atteint est nécessaire. L’enquête médicale porte sur une éventuelle thalassémie ou une maladie de l’hémoglobine (hémoglobinopathie) chez le futur conjoint.

||||||||||||| ARTICLE TIRE DE : ||||||||