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Docteur Frank GROSVELD • Fondation Louis-Jeantet

Docteur Frank GROSVELD
Lauréat du Prix Louis-Jeantet de médecine 1991

Travaux de recherche

Les travaux de Frank Grosveld portent sur les gènes spécifiant l’a et la b-globine, qui sont les constituants protéiques de l’hémoglobine. Cette molécule est la première où l’on a pu mettre en relation la structure du gène, la structure de la protéine et les fonctions de celle-ci. Son étude a aussi permis de mieux comprendre les perturbations causées par une mutation génétique.

Les maladies héréditaires de l’hémoglobine sont très répandues dans certaines parties du monde. La plus connue est la drépanocytose, due à une mutation ponctuelle dans le gène de la b-globine. L’hémoglobine présente chez ces malades est anormale. Elle provoque un changement de forme des globules rouges (falciformation), responsable de symptômes très invalidants. Un autre groupe de maladies impliquant les gènes de globine est constitué par les thalassémies.

Frank Grosveld a identifié les régions de contrôle situées au voisinage du gène de la b-globine, qui règlent son expression dans les futurs globules rouges. Il a en particulier découvert la région de contrôle dominant de ce gène, découverte qui ouvre la porte à plusieurs développements importants.

Il s’agit en premier lieu, de la construction de modèles animaux des maladies humaines de l’hémoglobine. De tels modèles peuvent être obtenus grâce à la technique des souris transgéniques. Ce sont des souris dont le matériel génétique contient des gènes étrangers introduits artificiellement. En construisant un segment d’ADN où les gènes d’a– et de b-globine humaine sont  » accrochés  » à la région de contrôle dominant, puis en introduisant ce gène composite dans des souris transgéniques, Frank Grosveld a pu reproduire chez ces animaux d’expérience les symptômes de la drépanocytose. Ces souris permettront donc de tester les médicaments nouvellement conçus pour contrecarrer la falciformation.

D’autre part, la connaissance de la région de contrôle dominant représente un pas crucial vers la mise au point d’une future thérapie génique somatique des pathologies de l’hémoglobine. Une telle thérapie viserait à corriger le défaut génétique dans les cellules de la moelle osseuse responsables de la production des globules rouges. Il s’agirait donc d’une prévention primaire, s’attaquant aux causes mêmes de la maladie plutôt qu’à ses symptômes.

 1904 James Herrick découvre, chez un patient atteint de drépanocytose, la falciformation des globules rouges et postule l’existence d’une anomalie structurelle chez ceux-ci.
 1949 Linus Pauling démontre que cette anomalie est présente dans la molécule d’hémoglobine. C’est du même coup la première mise en évidence d’une pathologie moléculaire.
 1954 Vernon Ingram identifie la mutation génétique responsable de la drépanocytose.
 1959 Max Perutz obtient le premier modèle tridimensionnel de la molécule d’hémoglobine basé sur la diffraction des rayons X.
 1980 Yuet Wai Kan met au point le premier test de dépistage génétique de la drépanocytose utilisant pleinement les outils propres au génie génétique ( » sondes  » moléculaires).
 1990 Frank Grosveld et ses collaborateurs construisent, sous forme de souris transgéniques, un modèle expérimental de la drépanocytose.


Seuls les individus portant la mutation en double exemplaire sont affectés par la drépanocytose (on parle dans ce cas de mutation récessive). Les personnes dont un gène de b-globine est normal, l’autre muté, sont des porteurs sains : ils peuvent transmettre la mutation à leurs descendants mais n’ont eux-mêmes pas de symptômes. De plus, ils sont plus résistants à la malaria, ce qui explique le maintien du gène muté dans les régions où la malaria a été endémique pendant de nombreuses générations. Un phénomène similaire s’observe pour les thalassémies. Ces cartes montrent la répartition géographique de ces trois maladies dans l’Ancien Monde. Elles se réfèrent à la situation avant 1930, c’est-à-dire avant que la répartition géographique de la malaria ne soit influencée par des programmes d’éradication. On observe une superposition approximative des aires de répartition de ces trois maladies. (d’après Motulsky)